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Fundamento:
La variabilidad clínica de la infección por el SARS-CoV-2 se debe, en parte, a factores genéticos.
Objetivo:
Describir los principales genes de susceptibilidad a la Covid-19.
Metodología:
Se realizó una revisión bibliográfica en Google Académico, SciELO, Annual Reviews y PubMed Central. Los descriptores que se utilizaron para la búsqueda de los documentos fueron consultados en el DeCS, estos fueron: SARS-CoV-2, Covid-19, genética y predisposición genética a la enfermedad. Se seleccionaron artículos disponibles a texto completo en inglés y en español, preferentemente de revistas arbitradas por pares.
Resultados:
Entre los genes implicados en la infección por el SARS-CoV-2 se encuentran DDX1 que promueve la replicación viral, IFITM1, IFITM2, IFITM3, IFNAR2 que codifican proteínas inducidas por el interferón, los genes de receptores (ACE2, ANPEP, DPP4), los genes de proteasas (TMPRSS2, furin, TMPRSS11D, CTSL, CTSB) que contribuyen a la entrada viral, genes de la respuesta inmune como ABO y metalopeptidasas como la familia ADAM. Se han detectado polimorfismos genéticos de riesgo.
Conclusiones:
En la infección por el SARS-CoV-2 se produce una compleja interrelación entre factores ambientales y genéticos que determinan la susceptibilidad de las personas a la Covid y su gravedad. El papel de los genes en la susceptibilidad a la Covid-19 deberá continuar investigándose.
Background:
The clinical variability of SARS-CoV-2 infection is partially due to genetic factors.
Objective:
To describe the main Covid-19 susceptibility genes.
Methodology:
A literature review was performed in Google Scholar, SciELO, Annual Reviews and PubMed Central. The descriptors used to search the documents were consulted in DeCS: SARS-CoV-2, Covid-19, genetics and genetic predisposition to disease. Full text articles available in English and Spanish were selected, rather from peer-reviewed journals.
Results:
Genes involved in SARS-CoV-2 infection include DDX1 which promotes viral replication, IFITM1, IFITM2, IFITM3, IFNAR2 encoding interferon-induced proteins, receptor genes (ACE2, ANPEP, DPP4), protease genes (TMPRSS2, furin, TMPRSS11D, CTSL, CTSB) that contribute to viral entry, immune response genes such as ABO and metallopeptidases such as the ADAM family. Risk genetic polymorphisms have been detected.
Conclusions:
In SARS-CoV-2 infection, there is a complex interaction between environmental and genetic factors that determine the susceptibility of individuals to Covid and its severity. The role of genes in Covid-19 susceptibility should be further investigated.
- SARS-CoV-2;
- infecciones por coronavirus;
- Covid-19;
- genética;
- predisposición genética a la enfermedad.
- SARS-CoV-2;
- coronavirus infections;
- Covid-19;
- genetics;
- genetic predisposition to disease.
INTRODUCCIÓN
El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) inicialmente detectado en la provincia china de Hubei en diciembre de 2020 ha provocado una pandemia, la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), que hasta el 9 de diciembre de 2021 había afectado 267 184 623 personas y provocado 5 277 327 fallecimientos, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). 1
Existe una marcada variabilidad entre las personas infectadas con el SARS-CoV-2, que va desde asintomática hasta la enfermedad crítica. 2,3,4 Se necesita con urgencia explorar los mecanismos moleculares que subyacen en esta heterogeneidad clínica donde factores, además de la carga viral, desde predisposición genética hasta respuesta inmune, tienen impacto en el desenlace clínico y el tratamiento. 5,6,7,8
En otras infecciones se encuentran polimorfismos genéticos que modifican la susceptibilidad a la infección viral y en la Covid-19 también se han identificado polimorfismos en genes relacionados con la entrada celular del SARS-CoV-2. 3 Además de la variabilidad genética de las proteínas relacionadas con la interacción Covid-19 célula huésped, también son importantes los polimorfismos de genes relacionados con las consecuencias patológicas de la enfermedad.
En la expresión de los genes relacionados con la Covid-19 intervienen factores genéticos y no genéticos. 9 Dentro de los factores no genéticos se cuentan hábitos tóxicos como el tabaquismo, contaminantes ambientales, estado nutricional, envejecimiento y comorbilidades. Estos factores proporcionan elementos para comprender la variación individual a la Covid-19 y el diseño de dianas terapéuticas para el SARS-CoV-2.
Estos genes se expresan en muchos tejidos; en ellos se describen variantes raras y frecuentes que afectan a la estructura de la proteína codificada y su nivel de expresión. 10 Una serie de variantes genéticas comunes con importancia funcional se caracterizan por la variabilidad de la frecuencia alélica en las poblaciones, lo que puede determinar diferencias poblacionales en la prevalencia de la Covid-19 y en las características clínicas de esta enfermedad.
La presente revisión describe los principales genes de susceptibilidad a la Covid-19. Esto es de importancia para que la edición de genes y la medicina de precisión desarrollen nuevas dianas terapéuticas contra el SARS-CoV-2 y biomarcadores moleculares para una mejor precisión diagnóstica de la enfermedad y su tratamiento. 11,12,13,14,15
Se aclara que el tema se estudia mucho, tiene aspectos controversiales y que se pondrán algunos ejemplos de los numerosos genes implicados con más frecuencia en diversos estudios. 16,17,18
DESARROLLO
Se realizó una revisión bibliográfica en Google Académico, SciELO, Annual Reviews y PubMed Central. Los descriptores que se utilizaron para la búsqueda de los documentos fueron consultados en el DeCS, estos fueron: SARS-CoV-2, Covid-19, genética y predisposición genética a la enfermedad. Se seleccionaron artículos disponibles a texto completo en inglés y en español, preferentemente de revistas arbitradas por pares.
Variantes genéticas del SARS-CoV-2
Los genes implicados en la infección del SARS-CoV-2 pueden clasificarse en genes del genoma viral y genes humanos. 18,19 Los virus sufren cambios en la secuencia de bases nitrogenadas (mutaciones) en su ciclo replicativo; en el caso del SARS-CoV-2 estas mutaciones en su ARN originan las variantes genéticas. 20 La mayor parte de las mutaciones importantes afectan a la proteína S por su papel básico en la infección viral. 21
Entre las variantes de preocupación se encuentran la alfa, beta, gamma y delta; estas variantes se asocian a un aumento de la virulencia en términos de transmisibilidad, infectividad, gravedad, una disminución de la eficacia de los fármacos, de los anticuerpos monoclonales y las vacunas o por el fracaso de los métodos de diagnóstico. 22
Las variantes de interés, aparentemente menos peligrosas, son zeta, eta, theta, iota, kappa, lambda y mu. 22) Con los cambios evolutivos que experimenta el SARS-CoV-2 es probable que aparezcan nuevos mutantes. Para ampliar sobre este aspecto se recomienda a Expósito-Lara, et al. 22) La nueva variante surgida recientemente ómicron se está estudiando. 23
Este trabajo describirá los genes humanos implicados en la susceptibilidad al SARS-CoV-2.
Genoma del SARS-CoV-2
El genoma del SARS-CoV-2 codifica las proteínas estructurales: espiga (S), envoltura (E), membrana (M), nucleocápside (N). 20,22,24 La proteína S responsable de la adhesión del SARS-CoV-2 al receptor de la membrana, se considera crítica para la entrada del virus en la célula. El SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor de membrana. 25 En consecuencia, el SARS-CoV-2 puede penetrar en todas las células que expresan la ACE2; aunque también utilizan otras moléculas como receptores. En la figura 1 aparece una representación esquemática del SARS-CoV-2 y su genoma.
El genoma del SARS-CoV-2 tiene aproximadamente 30 kb e incluye 14 marcos de lectura abierta (ORF), que codifican 29 proteínas: 16 proteínas no estructurales (NSP1-NSP16), cuatro proteínas estructurales y nueve proteínas accesorias ORF3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8, 9b, 9c y 10). 12,24
El proceso de entrada en las células del huésped requiere a) que el dominio de unión al receptor (RBD) de la subunidad S1 se una a la ACE2, lo que facilita la adhesión viral a la superficie de las células, y b) que la subunidad S2 de la proteína S impulse el cebado de la proteína S por las proteasas celulares, lo que facilita la fusión de las membranas viral y celular. Tras la adhesión del virus a la ACE2, la unión S1/S2 de la proteína S es escindida por la proteasa transmembranal celular serina 2 (TMPRSS2). 22,25 Esto provoca el proceso de internalización del virus con la célula huésped. 19,24,26
Como resultado del análisis comparativo de los genomas del SARS-CoV-2 de diferentes regiones se encontraron múltiples mutaciones. 22) Por ejemplo, en la India se encontró una mutación en el RBD de la proteína S en la posición 407, que conduce a un cambio en la estructura secundaria de la proteína, ya que el aminoácido arginina, cargado positivamente, se sustituye por el aminoácido isoleucina. 10) Las mutaciones que cambian la estructura de las proteínas clave para la unión del coronavirus a su receptor intervienen en la patogenia del virus.
Factores genéticos de la susceptibilidad al SARS-CoV-2
Entre los genes cuyos productos participan en el proceso de infección viral se encuentran el gen DDX1, que promueve la replicación de los coronavirus, los genes IFITM1, IFITM2, IFITM3, IFNAR2 que codifican proteínas transmembranales inducidas por el interferón, los genes de receptores (ACE2, ANPEP, DPP4), los genes de proteasas (TMPRSS2, furin, TMPRSS11D, CTSL, CTSB), que contribuyen a la entrada del coronavirus en la célula, genes que participan en la respuesta inmune como ABO y metalopeptidasas como la familia ADAM. 27
El papel de ACE2 como receptor del SARS-CoV-2 está probado y es uno de los genes más estudiados. 7,28,29 Aunque Pathak, et al. 16) no encontraron una asociación significativa entre la expresión genética de ACE2 y TMPRSS2 con la hospitalización por Covid-19, esta diferencia puede explicarse por las diferentes definiciones fenotípicas.
Los datos sobre la posibilidad de utilizar el SARS-CoV-2 otros receptores conocidos para los coronavirus son ambiguos. Varios investigadores atribuyeron la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4 o CD26) a los posibles receptores del SARS-CoV-2, que actúa como receptor del MERS-CoV, basándose en el modelado de las interacciones estructurales entre la proteína S y los receptores de otros coronavirus. 6
Los genes ANPEP y DPP4 se caracterizan por patrones de expresión similares a los de ACE2 en 13 tejidos, lo que permitió considerarlos como potenciales receptores del SARS-CoV-2. 5 Se necesitan más estudios para resolver la controversia sobre las propiedades receptoras de la DPP4 y aclarar el posible papel receptor de la ANPEP para el SARS-CoV-2.
Después de que el SARS-CoV-2 se adhiere a la ACE2, para asegurar la entrada celular del coronavirus se requiere que la proteína S se escinda en dos sitios diferentes por las proteasas de la célula huésped: TMPRSS2 en el sitio S2 y furin en el sitio S1/S2. 25,26
La entrada del SARS-CoV-2 en la célula también es activada por las catepsinas lisosomales. A diferencia de la TMPRSS2, las catepsinas promueven la entrada de los coronavirus en la célula a través de la endocitosis. 10) La proteasa TMPRSS2 y las catepsinas lisosomales tienen un efecto acumulativo con la furina en la activación de la entrada del SARS-CoV-2 en las células del organismo.
Los interferones (IFN) regulan la expresión de proteínas antivirales, codificadas por genes estimulados por el IFN (ISG), que inhiben el ciclo vital de los virus, incluida su entrada. 30 Una familia de proteínas transmembranales inducidas por el IFN (IFITMs) presentan actividad antiviral en seres humanos.
Las proteínas transmembranales inducidas por el interferón (IFITM1, IFITM2, IFITM3) restringen la replicación de los coronavirus y su entrada en las células e inactivan los nuevos coronavirus liberados de las células. 31 Dado que las proteínas IFITM son inducidas por los interferones de tipo I y II, se cree que son cruciales para la acción antiviral del interferón. Sin embargo, Vanderheiden A, et al. 31 observaron poco cambio en la expresión de genes relacionados con la señalización del IFN tipo I, como los genes IFIT2, IFIT3, IFITM1, OAS1 y MX1.
El gen IFNAR2 codifica una subunidad de los receptores de unión de los interferones alfa y beta; es capaz de producir receptores solubles que se unen y regulan la producción endógena de IFN de tipo I. 27 Este IFNAR2 soluble posee funciones antiproliferativas y antivirales, así como propiedades terapéuticas. En particular, en la Covid-19, se ha sugerido un papel protector de IFNAR2. Otra región asociada a la Covid-19 era el locus ABO del grupo sanguíneo. 27
El gen ACE2 se localiza en el cromosoma X, lo que pudiera relacionarse con las diferencias de género en la susceptibilidad al SARS-CoV-2; los otros genes se localizan en cromosomas diferentes. La mayor prevalencia y gravedad de la Covid-19 en hombres pudiera vincularse a alta expresión del gen ACE2. 4
Dentro de una cohorte de individuos jóvenes con la Covid-19 se identificó a ADAM9 como un impulsor de la gravedad de la enfermedad y un objetivo terapéutico. 32 Los miembros de la familia de la "desintegrina y metaloproteinasa" (ADAM) tienen la capacidad de escindir proteolíticamente moléculas transmembranales. 33 Otros genes también han sido implicados en la patogenia de la Covid-19. 4,16,17,34 En la tabla 1 aparecen algunos genes de susceptibilidad al SARS-CoV-2 y por la gran confusión de nombres se ponen sus nombres y sinónimos en inglés.
Variantes genéticas que afectan a la estructura de las proteínas
Se registran sustituciones no sinónimas (cambian aminoácidos) en todos los genes candidatos a la susceptibilidad al SARS-CoV-2, pero en la mayoría de los casos son extremadamente raras, con un bajo polimorfismo, o no se registran en todos los grupos étnicos. 10 Esto puede estar asociado a la importancia funcional de las proteínas codificadas por estos genes, así como a su localización en la célula: todas las proteínas consideradas, excepto DDX1, se localizan en la membrana celular.
Al mismo tiempo, se registró en el gen ACE2 numerosas variantes raras que son importantes para la entrada del SARS-CoV-2 en las células del organismo huésped y el desarrollo de la infección, incluyendo S19P, I21T/V, E23K, A25T, K26R, T27A, E35D/K, E37K, Y50F, N51D/S, M62V, N64K, K68E, F72V, E75G, M82I, T92I, Q102P, G220S H239Q, G326E, E329G, G352V, D355N, H378R, Q388L, P389H, E467K, H505R, R514G/*, e Y515C; se registraron diferencias interraciales en la frecuencia de las variantes para algunas de ellas. 35
Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) producen una variación en un solo par de bases. El SNP rs2285666 es más frecuente en poblaciones asiáticas, lo que podría contribuir a la susceptibilidad a la Covid-19. 36
Las sustituciones sin sentido en la región funcionalmente significativa de la molécula de la proteína (como, por ejemplo, en el caso del rs12329760 del gen TMPRSS2, la sustitución Val160Met (se sustituye la valina por metionina en la posición 160) se encuentra en el dominio funcional SRCR de la proteína (media las interacciones proteína-proteína y la unión de ligandos) desempeña un papel importante en la susceptibilidad a los coronavirus. 10 En el gen ANPEP, se identificaron variantes, incluidas las que conducen a sustituciones no sinónimas, en la región crítica para la unión al HCoV-229E (aminoácidos 260-353). Dichas sustituciones pueden afectar a las propiedades de las proteínas y, en consecuencia, a las diferencias en el grado de susceptibilidad a la infección de diferentes genotipos de estas variantes.
Los portadores del genotipo CCrs12252 del gen IFITM3 también tienen riesgo de un curso más grave de la Covid-19. 10 Se supone que esta variante tiene un alto valor predictivo para evaluar el riesgo de desarrollar la Covid-19 y para determinar la naturaleza del curso de la infección.
Variantes genéticas con potencial regulador
En los genes candidatos a la susceptibilidad al SARS-CoV-2 se registran numerosos SNPs, que pueden afectar al nivel de expresión de los genes. Por ejemplo, un mayor nivel de expresión del gen TMPRSS2 en los pulmones es típico de los propietarios del genotipo AA para el rs35074065, el genotipo TT para el rs34783969, el genotipo AA para el rs463727, etc., en comparación con otros genotipos. En los individuos con el genotipo AA para el rs1622599, se observó un mayor nivel de expresión del gen CTSB en los tejidos pulmonares, las células sanguíneas, el páncreas y la arteria tibial, pero un nivel menor en la mucosa del esófago y la glándula tiroides. 10
Los genotipos GG y TT de los SNP rs2070788 y el rs383510 se caracterizan por un mayor nivel de expresión del gen TMPRSS2. 10 El alelo G desfavorable para el rs2070788 del gen TMPRSS2 presenta una frecuencia del 27 % en las poblaciones africanas, del 36 % en las poblaciones de Asia oriental y de más del 46 % en las poblaciones europeas, sudasiáticas y americanas.
Curiosamente, el gen TMPRSS2 está situado muy cerca de los genes MX1 y MX2, que codifican dos GTPasas similares a la dinamina inducidas por el interferón. 10 MX1 tiene actividad antiviral contra una amplia gama de virus de ARN y algunos virus de ADN; MX2 se caracteriza por un fuerte efecto antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Los marcadores rs2070788 y rs383510 son también eQTLs (método de análisis de genes) para el gen MX1. 10
El alelo A del rs17514846 situado en el intrón del gen furin, asociado a enfermedades del sistema cardiovascular, conduce a una mayor actividad transcripcional de este gen en las células endoteliales vasculares que el alelo alternativo. 10 Estos datos están en concordancia con observaciones de una mayor susceptibilidad a la infección por el SARS-CoV-2 y una evolución más grave de la Covid-19 en personas con enfermedades del sistema cardiovascular. La frecuencia de registro del alelo A desfavorable para el rs17514846 varía del 16 % en las poblaciones de Asia oriental al 88 % en las poblaciones africanas; en las poblaciones europeas, la frecuencia de este alelo es del 46 %.
La especificidad de los perfiles de expresión de los genes de susceptibilidad al SARS-CoV-2 determina las diferencias poblacionales en la propagación de la Covid-19. 10 En particular, algunos investigadores asocian los diferentes escenarios clínicos del curso de la Covid-19 (en particular, en China e Italia) con el nivel de expresión de furin. Para el gen furin, se conocen alrededor de 300 eQTLs, pero su número y espectro difieren en diferentes tejidos. Además, los resultados de un pequeño conjunto de casos italianos sugieren que las variantes de codificación en TMPRSS2 y furin contribuyen a la variabilidad clínica de la infección. 37 En la tabla 2 aparecen, a modo de ilustración, algunos SNP de riesgo de algunos genes.
Factores que afectan la expresión de los genes de susceptibilidad
La presencia de comorbilidades y el envejecimiento actúan como factores de riesgo para la Covid-19 grave. 38 En estas condiciones cambian el nivel de expresión de los genes de susceptibilidad al SARS-CoV-2 debido a mutaciones o modificaciones epigenéticas. Las modificaciones epigenéticas cambian la expresión de genes sin alterar la secuencia de bases nitrogenadas. 39
La expresión de ACE2 y TMPRSS2 en las células accesorias del epitelio olfativo aumenta con la edad. 10 Los adultos mayores tienen una mayor actividad de DPP4 en diversos tejidos, lo que puede explicar parte de la mayor susceptibilidad a la Covid-19 en las personas mayores.
En pacientes obesos es más frecuente la Covid-19 grave, lo que pudiera explicarse por la alta expresión de ACE2 en el tejido adiposo, lo que favorece la replicación del SARS-CoV-2 al constituirse este tejido en un reservorio del virus. 40 Además, Kasela S, et al. 9 encontraron una expresión mayor de ACE2 en el epitelio de la vía aérea de fumadores, obesos e hipertensos, que son factores de riesgo de la Covid-19.
Se incrementa la expresión del gen DPP4 en el epitelio y macrófagos alveolares en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, resistencia a la insulina e hipoxia. 10 El aumento de la proteína DPP4 es un factor predictivo del desarrollo del síndrome metabólico. En personas diabéticas se observó una actividad plasmática más elevada de DPP4 en comparación con personas sanas.
En pacientes con EPOC se producen además trastornos de la inmunidad y disfunción endotelial que pueden contribuir al peor pronóstico de estos pacientes con la Covid-19. 41 Muchos pacientes con EPOC también son fumadores, lo que agrava el proceso.
Los fármacos intervienen en la regulación de los genes candidatos a la susceptibilidad al SARS-CoV-2. Un ejemplo, el nivel de expresión del gen TMPRSS11D en pulmones de pacientes con EPOC dependía de la administración del fármaco (fluticasona y salmeterol, una combinación de esteroides inhalados y beta-agonistas de acción prolongada). 10
La expresión de los genes de susceptibilidad puede modificarse por otros virus. De forma algo inesperada, algunos virus como el virus de la gripe aviar H5N1, aumentan la expresión de los genes IFITM1, IFITM2 e IFITM3. 10 Es posible que el cambio en el nivel de expresión dependa del agente infeccioso, duración del proceso infeccioso, características genéticas del organismo y estado funcional durante la infección.
En los pulmones de los fumadores aumenta la expresión de ACE2 y furin, sin efecto sobre la expresión de TMRPSS2. 10 Algunos investigadores sugieren que el tejido adiposo de los obesos actúa como fuente para la propagación de los virus y la síntesis excesiva de citocinas.
Los estudios de susceptibilidad genética a enfermedades son difíciles de interpretar por la compleja interrelación entre genes y factores no genéticos que pueden generar variables de confusión. Entre los factores no genéticos, cambiantes en el tiempo, con probable influencia sobre los genes se encuentran el estado nutricional, la presencia de comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes mellitus y obesidad), el envejecimiento, los hábitos tóxicos como el tabaquismo y los contaminantes ambientales.
En el caso de la Covid-19 el problema se incrementa por la poca experiencia clínica en una enfermedad reciente; además, la asociación entre genes y desenlace clínico puede ser casual y no de causa-efecto. No obstante, se puede afirmar que los genes tienen un papel en la infección del SARS-CoV-2, aunque la magnitud de la relación genes-Covid-19 requiere investigaciones para esclarecer las preguntas no respondidas.
CONCLUSIONES
La heterogeneidad clínica de la infección por el SARS-CoV-2, que va desde casos asintomáticos hasta graves y críticos, se debe a una compleja y no bien comprendida interrelación entre factores ambientales y relacionados con estilos de vida, comorbilidades y factores genéticos.
Los genes desempeñan un papel de importancia en la susceptibilidad a la Covid-19 a pesar de las controversias actuales y las dificultades para el estudio de estos factores. Por tanto, deberán seguir las investigaciones para esclarecer las preguntas sin respuestas convincentes.
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- » Recibido: 16/12/2021
- » Aceptado: 04/02/2022
- » Publicado : 01/04/2022
